Skip to content

Mutacje JAK2 w chorobach mieloproliferacyjnych

4 tygodnie ago

932 words

Aktywująca mutacja somatyczna obejmująca domenę pseudokinazy JH2 kinazy Janus 2 (JAK2 [V617F]) była związana z zaburzeniami mieloproliferacyjnymi. Mutacja jest wykrywalna w 65 procentach do 97 procent 2 przypadków czerwienicy prawdziwej. Kralovics i jego współpracownicy (wydanie 28 kwietnia) opisują istotną zależność między homozygotycznością pod względem mutacji JAK2 (V617F), która wystąpiła u około jednej czwartej pacjentów z czerwienicą prawdziwą, a wydłużonym czasem trwania choroby u czerwienicy prawdziwej, nadpłytkowości samoistnej i zwłóknienia szpiku kostnego z metaplazją szpikową. Podobną obserwację zrobili inni, 3 podnosząc możliwość, że homozygotyczność dla zmutowanego allelu jest zależną od czasu ewolucją klonalną.
Ryc. 1. Ryc. 1. Analiza mutacyjna JAK2 (V617F) w próbkach szpiku kostnego Sześciu pacjentów z zaburzeniami mieloproliferacyjnymi. Szpik kostny od pacjentów 1, 2, 3 i 6 wykazuje zmienne stopnie homozygotyczności podczas ich przebiegu klinicznego. Strzałki wskazują podstawienie nukleotydowe T dla G.
Testowaliśmy tę hipotezę, przeprowadzając analizę mutacyjną w zarchiwizowanych komórkach szpiku kostnego od pacjentów wykazujących homozygotyczność w DNA pochodzącym z granulocytów krwi obwodowej. Spośród 220 pacjentów z czerwienicą prawdziwą lub mielofibrozy z metaplazją szpikową, którzy byli obserwowani w Klinice Mayo i nieuwzględnionych w poprzednich publikacjach, 3 badania na podstawie mutacji na granulocytach zidentyfikowało 21 pacjentów, którzy byli homozygotyczni wobec JAK2 (V617F) – 13, którzy mieli czerwienicę prawdziwą i 8 którzy mieli mielofibrosę z metaplazją mieloidową. W przypadku 5 z tych 21 pacjentów, w tym 2 z czerwienicą prawdziwą, badanie przeprowadzono w momencie rozpoznania. Jednak zapisy laboratoryjne u dwóch pacjentów z czerwienicą prawdziwą ujawniły wcześniejszy wzrost hematokrytu od wartości początkowej, który był nierozpoznany przez co najmniej dwa lata. Przechowywany szpik kostny od sześciu pacjentów, zebrany 1,5 do 9,5 lat przed obecną analizą, wykazał zmienny stopień heterozygotyczności u czterech pacjentów w różnym czasie w trakcie ich przebiegu klinicznego (Figura 1). Wzór zmiany w czasie, szczególnie taki jak przedstawiony w Patencie 3, faworyzuje zależny od czasu wzrost dominacji klonalnej, a nie dwuetapowy przypadek molekularny. Ta możliwość jest zgodna z występowaniem wzoru mieszanej klonalności w oczyszczonych frakcjach komórek CD34 + u pacjentów, których granulocyty wykazują homozygotyczność4 i demonstrację in vitro przewagi proliferacyjnej indukowanej JAK2 (V617F) w liniach komórkowych.1,5 Ponadto, jak wskazano powyżej, występowanie subklinicznej mielopoezy klonalnej może częściowo tłumaczyć, dlaczego heterozygotyczność nie zawsze jest udokumentowana w momencie diagnozy klinicznej.
Ayalew Tefferi, MD
Terra L. Lasho, MT
Mayo Clinic, Rochester, MN 55905
tefferi. [email protected] edu
Dr Gary Gilliland, doktor medycyny
Harvard Medical School, Boston, MA 02115
5 Referencje1. Kralovics R, Passamonti F, Buser AS i in. Mutacja JAK2 w zakresie wzmocnienia funkcji w zaburzeniach mieloproliferacyjnych. N Engl J Med 2005; 352: 1779-1790
Full Text Web of Science MedlineGoogle Scholar
2. Baxter EJ, Hochhaus A, Bolufer P. i in T (4; 22) (q12; q11) w atypowej przewlekłej białaczce szpikowej łączy BCR z PDGFRA. Hum Mol Genet 2002; 11: 1391-1397
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
3. Levine RL, Wadleigh M, Cools J, i in. Aktywacja mutacji w kinazie tyrozynowej JAK2 w czerwienicy prawdziwej, nadpłytkowości samoistnej i metaplazji mieloidalnej z mielofibrozą. Cancer Celi 2005; 7: 387-397
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
4. Lasho TL, Mesa R, Gilliland DG, Tefferi A. Badania mutacji w komórkach CD3, CD19 i CD34 w zaburzeniach mieloproliferacyjnych z homozygotyczną JAK2 w granulocytach. Br J Haematol 2005; 130: 797-799
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
5. James C, Ugo V, Le Couedic JP, i in. Unikalna klonalna mutacja JAK2 prowadząca do konstytutywnej sygnalizacji powoduje czerwienicę barwną. Nature 2005; 434: 1144-1148
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
Odpowiedź
Autorzy odpowiadają: Zaproponowaliśmy dwustopniowy model roli JAK2 (V617F) w ewolucji klonalnej zaburzeń mieloproliferacyjnych. Pierwszy etap obejmuje mutację G-to-T w jednym allelu genu JAK2, który jest nabyty jako mutacja somatyczna w hematopoetycznej komórce progenitorowej lub komórce macierzystej. Ta komórka powoduje powstanie klonu, który jest heterozygotyczny pod względem JAK2 (V617F) i ekspanduje w celu zastąpienia komórek krwiotwórczych bez mutacji JAK2. Drugi etap składa się z rekombinacji mitotycznej w jednej z komórek progenitorowych lub komórek macierzystych heterozygotycznych pod względem mutacji JAK2, która generuje disomię jednoosobową i homozygotyczność pod względem JAK2 (V617F) w jednej z dwóch komórek potomnych. Ta komórka potomna powoduje powstanie klonu, który jest homozygotyczny pod względem JAK2 (V617F) i ekspanduje w celu zastąpienia heterozygotycznych komórek krwiotwórczych. Wyniki testu opisanego przez Tefferi i współpracowników dostarczają dowodów potwierdzających przewidywania naszego modelu. Dokładny dwuetapowy proces stosuje się na poziomie pojedynczych komórek (tj. Każda komórka może być heterozygotyczna lub homozygotyczna, pod warunkiem, że nie wiąże się z amplifikacją genu w locus JAK2). W przeciwieństwie do tego, gdy analizowane są populacje komórek, przejście od heterozygotyczności do homozygotyczności będzie procesem ciągłym, ponieważ odsetek homozygotycznych komórek w tej mieszanej populacji komórek będzie stopniowo wzrastał, aż homozygotyczne komórki całkowicie zdominują hematopoezę. Oczekuje się, że analizy populacji mieszanych komórek, takie jak populacje szpiku kostnego lub krwi pobrane w tym okresie przejściowym, będą wykazywać zależny od czasu wzrost dominacji klonalnej, a nie dwustopniowe przejście. Dlatego dane Tefferi i współpracowników nie są sprzeczne z naszym modelem, ale potwierdzają jego przewidywania. Zastosowaliśmy ilościową technikę reakcji łańcuchowej polimerazy allelu, aby określić proporcje alleli JAK2 typu dzikiego i zmutowanych, i uzyskaliśmy bardzo podobne wyniki jak te opisane przez Tefferiego i współpracowników.
Robert Kralovics, Ph.D.
University Hospital Basel, 4031 Basel, Szwajcaria
Mario Cazzola, MD
University of Pavia Medical School, 27100 Pawia, Włochy
Radek C. Skoda, MD
University Hospital Basel, 4031 Basel, Szwajcaria
radek. [email protected] ch
(40)
[podobne: przychodnia paprocany kontakt, ile kosztują badania okresowe do pracy, ułożenia rtg ]
[więcej w: koszt badania fsh, poradnia endokrynologiczna dla dzieci, dentysta warszawa ursynów ]